Zicht op de bijwerkingen van Janssen en AstraZeneca

Zicht op de bijwerkingen van Janssen en AstraZeneca

[ad_1]


Zeer zeldzame bijwerkingen gaan de coronavaccins van AstraZeneca en Janssen steeds meer parten spelen. Er kleeft het risico aan dat een tot drie weken na de injectie een combinatie van ernstige trombose (bloedstolling) en een laag aantal bloedplaatjes optreedt.Die bijwerking is niet geconstateerd bij de andere twee toegelaten coronavaccins, die van Pfizer-BioNTech en Moderna. Dit zijn mRNA-vaccins – die werken op een andere manier. Zowel AstraZeneca als Janssen levert een zogeheten vectorvaccin, waarbij een onschadelijk gemaakt verkoudheidsvirus (een adenovirus) het dna voor het maken van het spike-eiwit aflevert in de celkern van de gevaccineerde. Het stukje dna blijft als apart stukje code naast de chromosomen van de gastheer bestaan. Op basis van deze code gaat de cel spike-eiwitten maken die op de buitenkant van de cel verschijnen. Aan de hand daarvan leert het afweersysteem de spikes kennen als lichaamsvreemd eiwit en wordt de bescherming tegen corona opgebouwd.Er is nog veel meer onderzoek nodig om de verklaringen te onderbouwenHet achterhalen van de oorzaak van de gemelde bijwerkingen is heel lastig, vooral omdat het fenomeen zo extreem zeldzaam is. Maar er lijkt wel schot in te komen. Laboratoriumanalyses van Duitse onderzoeksgroepen leverden in de afgelopen maanden nieuwe aanwijzingen op. Een definitieve conclusie ontbreekt nog, en er is nog veel meer onderzoek nodig om de verklaringen te onderbouwen. Maar ook al staat nog niet vast dat deze processen die hier beschreven worden daadwerkelijk tot stollingsproblemen kunnen leiden, stuk voor stuk wijzen ze wel op mogelijke „technische verbeteringen” die adenovirale vaccins veiliger zouden kunnen maken.De vaccinproducenten die het betreft, AstraZeneca en Janssen, willen inhoudelijk nog niet op de onderzoeken reageren. Beide bedrijven laten het bij een algemene verklaring. Een woordvoerder van AstraZeneca: „We blijven samenwerken met regelgevers, overheidsinstanties en de wetenschappelijke gemeenschap over de hele wereld om meer inzicht te krijgen in de epidemiologie en de mogelijke mechanismen achter deze uiterst zeldzame gebeurtenissen.”Farmaceut Janssen: „We ondersteunen doorlopend onderzoek en de analyse van deze zeldzame gebeurtenissen terwijl we samenwerken met medische experts en wereldwijde gezondheidsautoriteiten.”Waar zou het probleem zitten?Eerste verklaring: De plaatjesfactorArts-onderzoeker Andreas Greinacher van het Instituut voor Immunologie en Transfusiegeneeskunde in Greifswald ontdekte in maart van dit jaar dat er sprake was van een auto-immuunreactie bij elf patiënten uit Duitsland en Oostenrijk die stollingsklachten kregen na vaccinatie met AstraZeneca. Het gaat om een reactie van antistoffen tegen plaatjesfactor 4 (PF4). Dat is een eiwit dat betrokken is bij de bloedstolling. De antistoffen tegen PF4 activeren de werking van de bloedplaatjes waardoor er verspreid door het lichaam bloedpropjes kunnen ontstaan.Vaccine-induced immune thrombotic thromobocytopenia (VITT), zoals de bijwerking van gelijktijdig optreden van bloedstollingen en een tekort aan bloedplaatjes wordt genoemd, lijkt sterk op een zeldzame auto-immuunreactie genaamd HIT: heparine-geïnduceerde thrombocytopenie. HIT treedt in zeldzame gevallen op bij patiënten die heparine krijgen toegediend als bloedverdunner, bijvoorbeeld na een operatie. Cellen in het beenmerg maken dan antistoffen tegen het complex dat heparine en PF4 samen vormen, en kennelijk gebeurt er heel soms na het toedienen van het AstraZeneca-vaccin iets soortgelijks.Noorse onderzoekers hebben het optreden van dit effect onafhankelijk kunnen staven en ook Britse artsen bevestigden de detectie van antistoffen tegen PF4 bij patiënten met VITT. Maar wat precies het mechanisme is dat deze auto-immuunreactie op gang brengt, en zelfs of dit proces wel altijd de oorzaak is van de bijwerking, is nog niet duidelijk.Tweede verklaring: EiwitvervuilingEen alternatieve verklaring voor het ontstaan van stollingsproblemen na vaccinatie komt van een team onder leiding van geneticus Stefan Kochanek van de universiteitskliniek in Ulm: de oorzaak zou vervuiling met menselijke eiwitten zijn. Kochanek beschrijft het in een preprint die op 4 mei online verscheen. Bij laboratoriumanalyse van drie verschillende monsters van het AstraZeneca-vaccin detecteerde zijn team een ongewone hoeveelheid eiwit. In plaats van 12,5 microgram eiwit die verwacht werd op basis van de aangegeven hoeveelheid virusdeeltjes in één dosis, maten zij 32 microgram eiwit.Bij nadere analyse bleken er meer dan duizend verschillende menselijke eiwitten aanwezig in het vaccin – tweederde van het totaal. Die eiwitten stammen waarschijnlijk van het productieproces, waarin het vaccinvirus in grote stalen tanks in menselijke cellen wordt opgekweekt, schrijft het team uit Ulm. De meeste van die menselijke eiwitten zullen niet voor problemen zorgen, maar er zitten er ook een paar tussen die onbedoeld de afweer kunnen prikkelen. En juist die komen veel voor in het vaccin.

Vergelijkende analyse van eiwitten in het AstraZeneca-vaccin. Links de eiwitten van het adenovirus, en rechts het beeld van drie vaccinmonsters. Er zitten meer dan duizend menselijke eiwitten in het vaccin afkomstig uit de kweekcellen.
Foto Universitätsklinikum ulm

Het gaat om zogeheten heat shock proteins (HSP’s). Deze eiwitten kunnen ontstekingsreacties versterken en zijn in eerder onderzoek in verband gebracht met het ontstaan van auto-immuunreacties, waarbij het afweersysteem zich keert tegen onderdelen van het eigen lichaam.Kochanek lijkt de handen ineen geslagen te hebben met het team van Greinacher. Ze publiceerden samen een preprint waarin hun beider scenario’s een rol spelen. Ze beschrijven dat bestanddelen van het AstraZeneca-vaccin moleculaire complexen kunnen vormen met PF4, wat de afweer kan prikkelen. Het stabilisatiemiddel EDTA dat gebruikt wordt in het vaccin, kan de haarvaten doordringbaar maken. Opgeteld leiden deze effecten tot een situatie waarin makkelijk auto-immuunreacties kunnen ontstaan.Onomstotelijk bewijs leveren Kochenek en Greinacher niet, en blijkens de voorzichtig geformuleerde titel van hun manuscript (Towards understanding ChAdOx1 nCov-19 Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia) beseffen ze dat zelf ook wel. Ook hebben ze in hun onderzoek alleen naar het AstraZeneca-vaccin gekeken, naar eigen zeggen omdat ze niet beschikten over doses van andere vectorvaccins, zoals Janssen en Spoetnik.Derde verklaring: Zwervende spikesEn vorige week kwam er een derde hypothese bij, afkomstig van moleculair bioloog Rolf Marschalek van de Goethe Universiteit in Frankfurt am Main. Alweer in een preprint betoogt Marschalek dat de genetische informatie die het vaccin aflevert soms op onbedoelde manieren wordt omgezet in gedeeltelijk afgeknotte spike-eiwitten. Dat komt door een moleculair proces dat splicing genoemd wordt, waarbij zogeheten spliceosomen stukjes code uit vers gevormde RNA-moleculen wippen. Dat is een normaal proces in de menselijke cel.

Het probleem is volgens Marschalek dat de genetische code van het spike-eiwit niet geoptimaliseerd is om splicing te voorkomen. Het gevolg is dat er kortere versies van het spike-eiwit ontstaan die vaak hun „voetje” missen, waarmee ze normaal gesproken in het celmembraan vastzitten. Zonder dat cruciale voetje zijn de virale spike-eiwitten „oplosbaar”, zegt Marschalek. Dat wil zeggen dat ze vrijkomen uit de cel en gaan zwerven door de bloedbaan.Daar zouden de halfbakken spikes kunnen binden aan de ACE2-receptor van cellen in de bloedvatwand. Wanneer het vaccin dan na een week het immuunsysteem heeft gemobiliseerd tegen de spikes, zouden de problemen kunnen ontstaan. De aan de receptor gebonden spikes wekken een ontsteking op waardoor stollingen en weefselschade ontstaan.Heeft Marschalek gelijk? „Het is pure speculatie”, reageert David Matthews, viroloog aan de universiteit van Bristol. „Het eerste gedeelte van het onderzoek is prima uitgevoerd, ze laten netjes zien dat er door splicing afwijkende stukjes mRNA kunnen ontstaan. Maar voor wat daarna volgt zijn geen experimenten gedaan die de hypothese ondersteunen.”Matthews rapporteerde al veel eerder over het optreden van splicing bij het AstraZeneca-vaccin en is een beetje verbaasd dat Marschalek dat kennelijk heeft gemist. Zijn publicatie daarover verscheen immers al op 15 maart in Genome Medicine.Matthews vindt dat de invloed van splicing extra aandacht verdient „We deden dit onderzoek al, lang voordat er sprake was van VITT als ernstige bijwerking. En ja, in de achtergrond zagen we inderdaad ook wat onverwachte gebeurtenissen, maar de geruststellende uitkomst was dat het vaccin in grote lijnen doet wat je verwacht.”Al in de herfst van 2020 zocht Matthews contact met onderzoekers in Oxford waar ze toen de blauwdruk van het AstraZeneca-vaccin ontwikkelden. „De technologie waarmee we met grote precisie kunnen zien wat een adenovirusvaccin precies doet in de cel was nog maar pas ontwikkeld”, zegt Matthews, „en daarom was ik nieuwsgierig wat het zou opleveren.” Er trad splicing op, maar het effect was minimaal, zegt hij. „Minder dan één op de duizend van de mRNA’s was afwijkend. En we hebben geen eiwitten gedetecteerd die uit deze afwijkende transcripten zouden kunnen voortkomen.”Toch kan Matthews de redenering van Marschalek, hoe speculatief hij die ook vindt, wel volgen: „In theorie is het zeker mogelijk dat er oplosbare spikes vrijkomen na vaccinatie en ook bij een natuurlijke infectie zou het kunnen gebeuren. En waarschijnlijk zijn losse spikes, net als ieder vreemd eiwit dat in de bloedsomloop opduikt, ook een doelwit van het immuunsysteem. Maar als ik mijn geld moest inzetten op welke theorie het best verklaart hoe de bijwerking ontstaat, dan zou ik niet voor deze kiezen.”Toch vindt Matthews wel dat de invloed van splicing extra aandacht verdient bij het ontwerp van vectorvaccins of gentherapie. „Niet alleen vanuit het oogpunt van veiligheid”, zegt hij. „Ook om andere redenen, zoals het optimaliseren van de effectiviteit, is het bijzonder nuttig om dit goed in kaart te brengen. Dat kan je al gauw quick wins opleveren.”AstraZeneca zou het probleem redelijk eenvoudig kunnen verhelpenMarschalek merkt op dat de vaccinontwerpers bij Janssen er kennelijk al op gelet hebben. „Ik moet zeggen dat ze in Leiden goed werk hebben geleverd, omdat ze ervoor hebben gezorgd dat de belangrijkste splicingsequenties niet in hun vaccinconstruct zitten. Het probleem speelt vooral in het AstraZeneca-vaccin.”AstraZeneca zou het probleem redelijk eenvoudig kunnen verhelpen, zegt Marschalek, door de genetische code een klein beetje aan te passen om de startpunten voor splicing eruit te halen. Als je dat slim doet, kun je de genetische code veranderen zonder dat daardoor de aminozuren in het spike-eiwit veranderen.Maar zo lang er nog onzekerheid bestaat over wat nu echt de oorzaak is van de problemen, is het nog te vroeg voor een ingrijpende make-over, vindt Matthews. „Er is een veel eenvoudiger oplossing: verlaag gewoon de dosis van het vaccin. Tijdens de klinische studies van het Oxford-AstraZeneca-vaccin hebben we immers ook al geconstateerd dat we de dosis konden halveren en nog steeds een goede afweerrespons kregen. Ik zou zeggen: breng het nog verder naar beneden, want je immuunsysteem heeft niet zoveel nodig om getraind te worden.”

Gezondheidsraad Risico’s en adviezen

Woensdag adviseerde de Gezondheidsraad in Nederland om het Janssen-vaccin voortaan bij voorkeur niet meer te geven aan jongeren. In april zei de Gezondheidsraad ook al dat het AstraZeneca-vaccin beter niet gebruikt kan worden bij mensen onder de 60 jaar. Beide vaccins zijn nog altijd veilig en effectief, benadrukt de raad. Maar voor jongeren kan een andere afweging worden gemaakt. Dat volgt uit het gegeven dat zeldzame complicaties van het vaccin vaker bij jongere mensen (in het bijzonder vrouwen) worden gemeld én deze groep tegelijkertijd een lager risico heeft op ernstige ziekte of overlijden door Covid-19. Bovendien is er nu ruimte om het vaccinatieprogramma aan te passen nu de doses van de alternatieven (Pfizer en Moderna) ruim beschikbaar komen.
Op basis van alle meldingen die gedaan zijn, na tientallen miljoenen prikken met AstraZeneca, geldt een risico van 1 op 100.000. Naar schatting een op de miljoen gevaccineerden zou eraan kunnen overlijden. Artsen vragen mensen in de weken na vaccinatie te letten op klachten: kortademigheid, pijn op de borst of in de buik, zwelling of kou in arm of been, ernstige of verergerende hoofdpijn of wazig zicht, een bloeding die niet vanzelf stopt of meerdere kleine blauwe plekken, rode of paarse plekjes, bloedblaren onder de huid. Het zijn allemaal klachten die kunnen wijzen op de zeldzame ernstige bijwerking. Onderzoek in het ziekenhuis moet uitsluitsel geven of het inderdaad om een stollingsstoornis gaat. Als artsen er op tijd bij zijn kan het goed behandeld worden en is het al snel niet meer levensbedreigend.
Bij het Janssen-vaccin is deze bijwerking ook gemeld, maar veel sporadischer. De vraag is of het beeld compleet is, doordat er nog niet zoveel doses van zijn gegeven. De Europese medicijnautoriteit EMA gaat er in ieder geval al wel van uit dat een causaal verband plausibel is. Beide fabrikanten hebben een waarschuwing voor de bijwerking in hun bijsluiter opgenomen. Niettemin vindt de EMA dat de vaccins veilig en effectief zijn, en dat de voordelen opwegen tegen de nadelen.

Nieuwsbrief
NRC Vandaag

Elke ochtend een overzicht van onze beste stukken en al het belangrijke andere nieuws

Een versie van
dit artikel
verscheen ook in

NRC Handelsblad
van 5 juni 2021

Een versie van
dit artikel
verscheen ook in

NRC in de ochtend
van 5 juni 2021

[ad_2]

admin

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *